informatie

Inleiding

Clostridium difficile-geassocieerde diarree (CDGD) is een toenemend probleem in ziekenhuizen en verpleeghuizen (1,2). CDGD kan ontstaan in patiënten met een verstoorde “normale darmflora” die gekoloniseerd raken met een virulente C. difficile stam. Een infectie met Clostridium difficile kan varieren van milde selflimiting diarree tot een ernstig verlopende levensbedreigende colitis. De door de bacterie geproduceerde toxinen worden verantwoordelijk gehouden voor de schade aan het darmepitheel. Deze zijn in de feces aan te tonen. Risicofactoren zijn antibioticagebruik (met name fluorchinolonen, cefalosporinen en clindamycine), ziekten of operaties aan de tractus digestivus, inflammatoir darmlijden, chemotherapie, en hogere leeftijd. Ook het gebruik van protonpomp remmers zou een rol kunnen spelen (2-6). De toenemende incidentie wordt deels verklaard door de fluorchinolon-resistente hypervirulente C. difficile PCR ribotype 027, toxinotype III stam, die sinds 2002 in ziekenhuizen tot epidemieën heeft geleid (1,2) Bij een eerste episode van CDGD reageert 85 % op conventionele therapie. De resterende groep loopt het risico op steeds terugkerende infecties. Recidiverende CDGD wordt behandeld met vancomycine en bij een herhaald recidief meestal gevolgd door een langdurig afbouwschema waarbij ontkiemende sporen uiteindelijk gedood worden door intermitterende toediening van vancomycine (7,8). Deze behandeling heeft bij minder dan de helft van de patiënten succes, waardoor bij opgenomen patiënten vaak langdurige, kostbare en belastende isolatiemaatregelen noodzakelijk zijn.

Mogelijke redenenen voor terugkerende infecties zijn een blijvend verstoord evenwicht en resistente sporen van de Clostridium difficile bacterie. Sinds 1958 zijn in totaal meer dan 70 patienten met recidiverende CDGD beschreven, die succesvol behandeld werden met infusie van donorfeces (09-12). Ook in het AMC zijn ondertussen een tiental patiënten succesvol behandeld met deze therapie.

Methoden

Wij zijn een landelijke studie gestart om het effect van fecestherapie te vergelijken met conventionele antibiotica. Hiervoor zullen gedurende twee jaar 120 patienten in heel Nederland geincludeerd worden, waarbij zij gerandomiseerd worden naar fecale therapie, antibiotische therapie (vancomycine) of antibiotica (vancomycine) gecombineerd met een darmspoeling (kleanprep). Er wordt uitgegaan van een behandelsucces in de conventionele groep van 60%, en een succesvolle behandeling in 90% in de met fecestherapie behandelde groep. Om een power van 80% te bereiken zijn veertig patiënten per arm nodig.

Gekeken wordt naar recidief van infectie, klachten, diarree, afweer en comorbiditeit. Het primaire eindpunt is afwezigheid van CDGD na 10 weken, het secundaire eindpunt is afwezigheid van CDGD na vijf weken. Daarnaast zal gekeken worden naar gemaakte kosten voor isolatie, opnameduur en zorggebruik. De student zal actief betrokken worden bij de studie en de inclusie en het vervolgen van patiënten.

1. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P. Emergence of Clostridium difficile-associated

disease in North America and Europe. Clin Microbiol Infect. 2006;12,Suppl 6:2-18.

2. Krausz S, Bessems M, Boermeester MA, Kuijper EJ, Visser CE, Speelman P. Levensbedreigende infecties met een nieuwe variant van Clostridium difficile. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2081-6.

3. Starr J. Clostridium difficile associated diarrhoea: diagnosis and treatment.

BMJ. 2005;331:498-501

4. Gerding DN. Clindamycin, cephalosporins, fluoroquinolones, and Clostridium

difficile-associated diarrhea: this is an antimicrobial resistance problem. Clin

Infect Dis. 2004;38:646-8.

5. Yearsley KA, Gilby LJ, Ramadas AV, Kubiak EM, Fone DL, Allison MC. Proton

pump inhibitor therapy is a risk factor for Clostridium difficile-associated

diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:613-9.

6. Rodemann JF, Dubberke ER, Reske KA, Seo da H, Stone CD. Incidence of

Clostridium difficile infection in inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:339-44.

7. McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment strategies

for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol.

2002;97:1769-75

8. Maroo S, Lamont JT. Recurrent Clostridium difficile. Gastroenterology 2006; 130:

1311-6.

09. Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis.

Surgery 1958; 44: 854.

10. Persky SE, Brandt LJ. Treatment of recurrent Clostridium difficile associated diarrhea

by administration of donated stool directly through a colonoscope. Am J Gastroenterol 2000;95: 3283.

11. Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series

involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric

tube. Clin Infect Dis. 2003;36:580-5.

12. Borody TJ, Warren EF, Leis SM, Surace R, Ashman O, Siarakas S. Bacteriotherapy

using fecal flora: toying with human motions. J Clin Gastroenterol. 2004;38:475-83.

Efficacy of fecal therapy for recurrent Clostridium difficile associated diarrhea

Information preceding the FECAL trial.

Recurrent Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD) is an increasing problem partly due to the highly virulent ribotype 027 strain. Antibiotic therapy for a first recurrence of CDAD fails in approximately 55 % of cases. Treatment of a subsequent recurrence is even less successful illustrating an urgent need for more powerful treatment strategies. We describe our results with fecal therapy in patients with recurrent CDAD.

Patients with a proven relapse of CDAD (diarrhea and positive ELISA for C. difficile toxin) after at least 2 courses of antibiotic treatment were included in a pilot project preceding the FECAL trial. Patients were pre-treated with vancomycin 500 mg qid during 4-7 days followed by bowel lavage with polyethylene glycol and infusion of donorfeces in the cecum or jejunum. Fresh donorfeces were donated by healthy relatives of the patients who were screened for infectious agents (fecal bacterial pathogens and parasites, HIV, and hepatitis viruses). Donorfeces (150-200 g) were dissolved into a 400 cc solution with 0.9% saline. After infusion of donor feces resolution of diarrhea and clearance of fecal C. difficile toxin was assessed.

Eight patients (aged 48-82 years, 5 males and 3 females) were treated with fecal therapy. Two patients were infected with the ribotype 027 strain. Patients were treated with antibiotics for CDAD during a median time of 70 (range 55-139) days prior to fecal therapy, and isolation precautions were required during a median duration of 80 (range 72-151) days for hospitalised patients (n=6). In 6 of 8 patients, diarrhea resolved within 4 days after donor feces infusion. In 2 patients, CDAD recurred but was successfully treated with subsequent courses of fecal therapy using another stool donor. C. difficile toxin test and culture were repeatedly negative after resolution of diarrhea in 7 of 8 patients. In one treated patient, toxin test and culture remained positive, without presence of diarrhea. He was considered an asymptomatic carrier. One patient died 4 weeks after fecal therapy due to respiratory failure unrelated to donor stool infusion. Only one patient had another episode of CDAD, four months after fecal therapy.

Fecal therapy seems a promising treatment strategy for recurrent CDAD, also in patients infected with the hypervirulent ribotype 027 strain. A randomised trial to compare the efficacy of fecal therapy with conventional antibiotics for recurrent CDAD has been initiated; the FECAL trial.